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ENFERMEDAD DE WILSON.PATOGENIA:
Recientemente se ha descrito el gen responsable de la EW, denominado ATP7B, localizado en el brazo largo del cromosoma 13. Codifica una proteína que es una ATPasa tipo P transportadora de Cu, necesaria para el transporte y eliminación biliar del metal, así como para su incorporación a la ceruplasmina. Determinadas mutaciones de este gen condicionan una alteración de la localización apical de la enzima, necesaria para la eliminación biliar de Cu. Hasta la fecha hay descritas unas 300 mutaciones, lo que dificulta el diagnóstico precoz de la enfermedad por análisis del DNA. La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos. El trastorno fundamental en la EW consiste, pues, en un defecto de eliminación biliar de Cu desde el sistema trans-Golgi al canalículo, que ocasiona su acumulación en el hígado, donde radica primariamente el trastorno metabólico (el trasplante hepático corrige completamente el defecto). A partir del hígado, el Cu en exceso puede liberarse de forma intermitente al torrente circulatorio, donde se encuentra en gran parte en forma libre (no unido a la ceruplasmina), por lo que llega fácilmente a otros tejidos, en especial al SNC.
El depósito de Cu induce lesión de diversas organelas celulares probablemente a través de la generación de radicales libre s(las lesiones mitocondriales hepáticas son muy características), con la consiguiente alteración morfología y funcional de los órganos. También parece inducir degradación de proteínas inhibidoras de caspasas, lo que favorece la apoptosis.

Farreras P, Rozman C. Medicina Interna.16 Ed. Barcelona; Elsevier, 2008, Capítulo 46; Enfermedades metabólicas del hígado. p. 385-386.

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Los síndromes de Gilbert y Crigler-Najjar (tipo I y II) son alteraciones hereditarias del metabolismo y de la excreción de la bilirrubina a expensas de la bilirrubina no conjugada.
Tanto el S.de Rotor como el de Dubin-Johnson son alteraciones a expensas de la bilirrubina conjugada pero solo este último puede aumentar con el estrés, las infecciones, el embarazo o los contraceptivos orales.

“Síndrome de Dubin-Johnson: se debe a una mutación del gen MRP2, por lo que se produce un déficit en el canalículo de MRP2, responsable del transporte de la bilirrubina y de otros aniones orgánicos a través de la membrana canalicular del hepatocito. Los niveles de bilirrubina fluctúan en torno a 2-5 mg/dL, pero pueden alcanzar 30 mg/dL a base de bilirrubina conjugada y pueden aumentar con el estrés, las infecciones, el embarazo o los contraceptivos orales. En ocasiones los pacientes refieren astenia o molestias abdominales vagas y raramente pueden hallarse hepatomegalia o esplenomegalia. Existe una alteración en la eliminación urinaria de las coproporfirinas exclusiva de esta enfermedad: la cantidad total es normal, pero el isómero I supone más del 80% del total (habitualmente, el 75% d las coproporfirinas urinarias son del isómero III). En la prueba de bromosulftaleína (BSF), 45 min después de su administración intravenosa, la concentración plasmática de BSF es normal o mínimamente elevada, pero aumenta por reflujo a los 90 min en el 90% de los pacientes. En la colecistografía oral no se observa la vesícula biliar, pero la vía biliar puede verse con ácido dimetiliminodiacético (HIDA) marcado con Tc99m. El hígado es de color negro debido al a acumulación de un pigmento que habitualmente se elimina por MRP2, en los hepatocitos centrolobulillares. El diagnóstico en un paciente con hiperbilirrubinemia conjugada crónica y función hepática normal se confirma por los hallazgos del estudio de coproporfirinas urinarias. El pronóstico es bueno y la enfermedad no requiere tratamiento; únicamente se recomienda evitar tratamientos con estrógenos.”

Farreras P, Rozman C. Medicina Interna.16 Ed. Barcelona; Elsevier, 2008, Cápitulo 35; Ictericias. p.305

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